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ⓘ Carcinoma del colon-retto. Il carcinoma del colon-retto è il tumore maligno più frequente originato nel colon, nel retto e nellappendice. Con 610.000 morti alla ..




Carcinoma del colon-retto
                                     

ⓘ Carcinoma del colon-retto

Il carcinoma del colon-retto è il tumore maligno più frequente originato nel colon, nel retto e nellappendice. Con 610.000 morti allanno nel mondo, è la terza forma più comune di cancro.

È causato dallabnorme crescita di cellule con la capacità di invadere i tessuti e di diffondersi in altre parti del corpo. I segni e i sintomi possono comprendere: sangue occulto nelle feci, cambiamento dei movimenti intestinali, perdita di peso e sensazione di stanchezza. La maggior parte dei tumori colorettali sono dovuti allo stile di vita e alletà avanzata e solo pochi casi sono riconducibili a malattie genetiche ereditarie. I fattori di rischio includono: la dieta, lobesità, il fumo, lalcool e una scarsa attività fisica. Un altro fattore di rischio è rappresentato dalle malattie infiammatorie croniche intestinali che comprendono la malattia di Crohn e la colite ulcerosa.

Alcune delle condizioni ereditarie che possono causare un tumore del colon-retto includono la poliposi adenomatosa familiare e il cancro colorettale ereditario non poliposico; tuttavia, queste condizioni rappresentano meno del 5% dei casi. Il tumore al colon-retto può essere diagnosticato tramite biopsia ottenuta durante una sigmoidoscopia o una colonscopia. Ciò è poi solitamente seguito da esami di diagnostica per immagini per determinare se la malattia si è diffusa. Lo screening è efficace nel diminuire la probabilità di morte per questo tumore ed è consigliabile tra i 50 e i 75 anni.

Il trattamento per i casi di tumore colorettale può includere una combinazione di chirurgia, radioterapia, chemioterapia e terapia mirata. I tumori che sono confinati allinterno della parete del colon possono essere curabili con un intervento chirurgico, mentre se si è diffuso solitamente non è curabile e quindi si sceglie di perseguire un tentativo di miglioramento della qualità della vita e dei sintomi. Negli Stati Uniti i tassi di sopravvivenza a 5 anni sono di circa il 65%. Ciò, tuttavia, dipende dalla stadiazione del tumore e dalla salute generale della persona. A livello mondiale, il tumore del colon-retto è il terzo tipo più comune di tumore e costituisce circa il 10% di tutti i casi neoplastici. Nel 2012 sono stati registrati 1.4 milioni di nuovi casi e 694.000 decessi. È più frequente nei paesi sviluppati, dove si trovano oltre il 65% dei casi, ed è meno comune nelle donne rispetto agli uomini.

                                     

1. Epidemiologia

Il cancro al colon occupa il secondo posto per mortalità tumorale nelluomo e il terzo nella donna. È più frequente in nord-America, Europa occidentale e Nuova Zelanda. In Italia si osservano 40 nuovi casi ogni 100.000 abitanti, di cui la maggior incidenza si colloca tra la quinta e la settima decade. Mentre il cancro del colon colpisce indifferentemente entrambi i sessi, per il cancro del retto si ha un rapporto maschi:femmine di circa 2:1. Nelle ultime 2 decadi si è assistito a un progressivo aumento dellinsorgenza di CRC; tuttavia, grazie alla diagnosi precoce e allevoluzione delle terapie, la sopravvivenza a 5 anni è notevolmente aumentata. Le sedi maggiormente colpite sono il retto 39% e il sigma 25%, senza però risparmiare nessun distretto colo-rettale.

                                     

2.1. Cause Genetica

Le cellule di questo tumore, solitamente, possiedono mutazioni ereditate o acquisite nel corso della vita a carico di geni coinvolti nella via di trasduzione del segnale Wnt, e/o nella replicazione del DNA o e/o nella riparazione del DNA.

                                     

2.2. Cause Fattori e condizioni di rischio

Alcuni fattori che influenzano il rischio di contrarre questa malattia sono:

  • Nei polipi isolati possono essere presenti aree di accertata malignità. Viceversa, nelle lesioni localizzate del carcinoma del colon-retto sono spesso presenti aree adenomatose riconducibili a precedenti formazioni polipoidi.
  • I soggetti con polipi hanno maggiore probabilità di sviluppare CRC rispetto ai soggetti sani.
  • Presenza di polipi del colon. Questa affermazione trova conforto dalle seguenti evidenze
  • La sede di insorgenza dei polipi è sovente sede di insorgenza di CRC.
  • La polipectomia riduce linsorgenza di CRC.
  • Età: lincidenza di CRC aumenta con letà del soggetto. Raramente colpisce soggetti con età inferiore ai 50 anni. Casi di CRC in giovani adulti sono associati a condizioni di predisposizione familiare vedi oltre.
  • Maggiori sono i polipi diagnosticati nel soggetto, maggiore è la probabilità di sviluppare CRC.
  • Durante interventi di chirurgia per CRC si riscontrano spesso adenomi multipli e sincroni.
  • Familiarità.
  • Presenza di parenti di 1º e 2º grado con poliposi adenomatosa familiare FAP, aumenta il rischio di contrarre CRC.
  • Presenza di parenti di 1º e 2º grado con cancro colorettale ereditario non poliposico HNPCC, aumenta il rischio di contrarre CRC.
  • Ormoni. Le differenze in merito allincidenza e alletà di insorgenza tra maschi e femmine possono essere attribuite alla diversa struttura ormonale tra i due sessi; in particolare, laccento è stato posto sugli estrogeni. La presenza di dati contrastanti, rende questi studi ancora poco affidabili. Infatti, è stato riportato un aumento dellinsorgenza di CRC in donne sottoposte a terapia sostitutiva per gli estrogeni, risultato in contrasto con lipotetico ruolo protettivo degli ormoni femminili.
  • Fattori ambientali. Soggetti residenti in aree industrializzate hanno un rischio maggiore per lo sviluppo di CRC.
  • Dieta. Lalto contenuto di grassi e proteine nel regime alimentare aumenta linsorgenza di CRC, in relazione al potere cancerogeno dei cataboliti proteici e del colesterolo. Altri studi confermano limportanza del consumo di fibre e frutta come fattore di protezione. In particolare, le vitamine e gli antiossidanti della frutta, come la vitamina C, acido folico, metionina, calcio e vitamina D, che possono ridurre il rischio di neoplasia colorettale. Ulteriore contributo alla salute dellapparato digerente è fornito dagli acidi grassi a corta catena.
  • Fumo. I soggetti fumatori hanno una maggiore probabilità di morire per esiti di CRC rispetto ai soggetti non fumatori. Uno studio della American Cancer Society riporta che "donne fumatrici hanno una maggiore probabilità 40% di morire per CRC rispetto alle donne non fumatrici. Analogamente, uomini fumatori hanno una maggiore probabilità 30% di morire per CRC rispetto a uomini non fumatori".
  • Presenza di processi infiammatori cronici dellintestino, come la malattia di Crohn e la rettocolite ulcerosa. Circa l1% dei pazienti con CRC ha una storia clinica di rettocolite ulcerosa. Il rischio di sviluppare CRC è direttamente connesso con la gravità del danno della mucosa intestinale e con lestensione del processo infiammatorio. Il rischio di sviluppare CRC nei soggetti con la malattia di Crohn è minore rispetto ai soggetti con rettocolite ulcerosa.


                                     

3.1. Anatomia patologica Aspetto macroscopico

I tumori del colon retto possono presentarsi in forma vegetante protrudono nel canale intestinale, come i polipi, ulcerati frequente, infiltranti la mucosa margini netti e poco rilevati, rari e anulare stenosante come un anello intorno alla mucosa intestinale. Generalmente i tumori del colon destro hanno più spesso una morfologia vegetante; a causa del più ampio calibro del viscere a questo livello, stenotizzano il lume provocando occlusione intestinale solo nelle fasi più tardive a meno che non siano localizzati a livello della valvola ileo-cecale; tuttavia, a dispetto dellinsorgenza più tardiva dei sintomi, tendono ad infiltrare la parete più precocemente rispetto al colon sinistro. Le neoplasie del colon sinistro invece danno più precocemente segno di sé generalmente occlusione intestinale, ma tendono a infiltrare la parete del viscere con minore velocità.

  • Aspetto macroscopico
                                     

3.2. Anatomia patologica Aspetto microscopico

La classificazione dellOrganizzazione mondiale della sanità OMS suggerisce la suddivisione in tumori epiteliali, carcinoidi, non epiteliali e del sistema emopoietico. Il tipo più diffuso è ladenocarcinoma 95%, ma si riconoscono anche:

  • Carcinoidi: a cellule argentaffine o non argentaffine, ma anche composito
  • Tumori non epiteliali: leiomiosarcomi e sarcomi
  • Tumori epiteliali: adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma con cellule ad anello con castone, carcinoma squamoso, carcinoma adeno-squamoso, carcinoma indifferenziato
  • Aspetto microscopico
                                     

3.3. Anatomia patologica Formazioni polipoidi

Un polipo può svilupparsi dalla mucosa sana in circa 5 anni; tuttavia, affinché la lesione polipoide possa trasformarsi in carcinoma in situ occorrono circa 2 anni. Sono necessari altri 3 anni per sviluppare un carcinoma invasivo. Esistono diversi istotipi: adenoma tubulare 75%, adenoma tubulo-villoso 5% e adenoma villoso 20%. Limportanza dei polipi è giustificata dalla capacità di trasformazione neoplastica in relazione ad alcune loro proprietà:

  • Istotipo. Listotipo ad adenoma villoso evolve verso carcinoma più frequentemente rispetto alladenoma tubulare.
  • Sede. I polipi localizzati in sede prossimale colon ascendente e flessura epato-colica evolvono più frequentemente verso il CIS rispetto a quelli localizzati in sede distale.
  • Numero. Maggiore è il numero di polipi, più elevato è il rischio di sviluppare CIS.
  • Morfologia. I polipi sessili larga base di impianto hanno una maggiore capacità trasformante rispetto ai polipi peduncolati.
  • Diametro. I polipi con un diametro maggiore di 2 cm evolvono più frequentemente a CIS rispetto a quelli di dimensioni inferiori.


                                     

4. Patogenesi

Il cancro del colon-retto mostra un classico esempio di patogenesi multistep ; questo significa che affinché si possano accumulare le mutazioni necessarie alla genesi del carcinoma invasivo occorrono diversi passaggi, intesi come momenti patologici caratterizzati dalla acquisizione di funzione di un proto-oncogene o dalla perdita di funzione di un gene oncosoppressore. Le mutazioni genetiche responsabili del cancro sporadico non legate a mutazioni geneticamente acquisite del colon-retto, sono le stesse che caratterizzano le forme ereditarie; possono essere prese in considerazione due grandi vie patogenetiche:

                                     

4.1. Patogenesi Via dellAPC/β-Catenina

Responsabile dell85% di CRC sporadico. Il paradigma è rappresentato dalla sindrome genetica poliposi adenomatosa familiare, che rappresenta una particolare malattia nella quale il soggetto eredita una copia già mutata del gene APC; tale condizione configura uno stato di rischio molto elevato per la genesi di cancro di colon-retto nei soggetti giovani. Tale fenomeno è in accordo con il concetto di primo colpo formulata da Knudson nel 1970, il quale afferma che un soggetto che eredita un allele mutato di un gene oncosoppressore è maggiormente predisposto allo sviluppo di un tumore, essendo necessaria una sola mutazione e non due come accade nel casi sporadici affinché il prodotto genico cessi la sua attività.

Nel caso in cui il CRC non sia correlabile a un precedente complesso sindromico genetico CRC sporadico, APC è mutato nell80% dei casi; non solo, tumori sporadici senza coinvolgimento di APC, presentano mutazioni della β-Catenina, proteina facente parte dei complessi di trasduzione e di adesione e strettamente modulata da APC. APC è una shuttle protein proteina navetta, ovvero, una proteina in grado di attraversare la membrana nucleare attraverso segmenti proteici di localizzazione cellulare; quando APC si trova nel citoplasma lega una serie di proteine tra cui la axina, la GSK-3β e la β-Catenina; attraverso tale complesso la β-catenina viene fosforilata, ubiquitinata e destinata alla degrazione attraverso il proteasoma.

Qualora il complesso APC non fosse funzionante, si avrebbe un accumulo di β-catenina, in grado di aggregarsi e traslocare nel nucleo, attivando la trascrizione del gene Myc e della ciclina D1 e promuovendo la proliferazione cellulare. Non solo; la β-Catenina gioca un ruolo importante nella stabilizzazione delle giunzioni intercellulari e della inibizione da contatto. Lattivazione o inibizione della via APC/β-catenina dipende principalmente dal legame di Wnt con il suo recettore Frizzled sulla membrana plasmatica. Quando Wnt è presente la β-catenina si stacca dal complesso APC-axina, trasloca nel nucleo e trascrive specifici geni che promuovono la proliferazione, se invece Wnt non è presente lo stesso complesso induce la degradazione di β-catenina da parte del proteasoma.

                                     

4.2. Patogenesi Stato OFF

Nello stato spento, cioè in assenza di Wnt, la segnalazione a valle da parte del recettore Frizzled è inibita da una SFRP Secreted frizzled-related protein facente parte di una classe di proteine antagoniste di Wnt e da WIF1 Wnt inhibitor factor 1, mentre un secondo recettore fondamentale per la segnalazione di questa via, LRP Lipoprotein receptor-related protein è inibito da una delle quattro DKK dickkopf note nelluomo.

Associata a Frizzled si trova sempre la fosfoproteina Dvl Dishevelled. β-catenina si trova o legata ai complessi di adesione di membrana costituiti da E-caderina, dove è adesa a α-catenina e p120 oppure libera nel citoplasma e associata a un complesso proteico formato axina cui è associata PP2A, APC, GSK3β e WTX. La proteina chinasi GSK3β e CK1 fosforilano ripetutamente β-catenina che perde affinità per il complesso proteico a cui si trovava legata, viene quindi poliubiquitinata da TrCP e inviata alla degradazione nel proteasoma.

                                     

4.3. Patogenesi Stato ON

Se Wnt è presente si lega al suo recettore Frizzled, associato ancora una volta a Dishevelled. Wnt attiva anche LRP cui si associa il complesso proteico formato da APC, axina, GSK3β, CK1 e dalla β-catenina che viene inibito dal legame di Wnt con Frizzled, così β-catenina si distacca e migra nel nucleo dove si associa ai fattori di trascrizione TCF e Prop1 nonché ad altri cofattori trascrivendo geni che codificano per proteine che favoriscono la proliferazione cellulare come Myc e la ciclina D nonché per proteine di adesione come CD44.

Dunque una mutazione di APC o della β-Catenina comporta uneccessiva proliferazione dellepitelio e unaberrante interazione cellula-cellula.

Il secondo gradino della via APC/β-Catenina è rappresentato da una serie di processi multistep mutageni catalizzati dallintensa proliferazione epiteliale. Ogni mutazione comporta unulteriore perdita del controllo genico instabilità cromosomica, correlando con maggiore possibilità di mutazioni e evoluzione verso il fenotipo maligno.

Il primo gene da prendere in considerazione è K-Ras, oncogene mutato in oltre il 50% dei carcinomi del colon e responsabile della trasduzione dei segnali di proliferazione. In passato è stata posta particolare attenzione nel ruolo del gene DCC deleted in colon cancer; tuttavia, esperimenti su topi mutanti con delezione di entrambi i geni DCC, hanno dimostrato lassenza di conseguenti anomalie oncologiche.

La perdita di SMAD2 e in particolare SMAD4, geni codificanti per proteine coinvolte nella via di segnalazione del TGF-β, sembra avere un effetto oncogeno particolarmente importante del carcinoma del colon-retto e in altri tumori del tratto gastro-intestinale. Il 70-80% dei CRC presenta perdita del braccio corto del cromosoma 17, evento che comporta lassenza del gene P53, nodo fondamentale delloncosoppressione; tale fenomeno sembra sia fondamentale per linvasività e la capacità metastatizzante del CRC, correlando con una prognosi maggiormente negativa.

In seguito alla perdita di APC possono accumularsi una serie di mutazioni che possono riguardare numerosi geni; tali eventi configurano un processo multistep, a più gradini, nel quale a ogni modificazione molecolare si correla a unentità anatomo-patologica e clinica differente vedi immagine.



                                     

4.4. Patogenesi Via dellinstabilità dei microsatelliti, MIN

Responsabile del 15% di CRC. Il paradigma è rappresentato dalla sindrome genetica cancro colorettale ereditario non poliposico. I cromosomi risultano integri. La mutazione avviene a carico dei mismatch repair, geni che codificano per proteine riparatrici del DNA. Questo si traduce in un accumulo di mutazioni durante i processi mitotici, soprattutto a carico del DNA microsatellite sequenze ripetute di DNA non codificante, ma importantissimo sito di modulazione dei processi di induzione o arresto della trascrizione.

                                     

5. Clinica

I siti maggiormente colpiti da CRC sono rispettivamente il retto e il colon sigma. Inizialmente, i sintomi possono essere sfumati e vaghi; può invece comparire precocemente lanemia sideropenica, dovuta al sanguinamento cronico. Le localizzazioni a destra, portano alla perdita occulta di sangue a stillicidio, con astenia e calo ponderale; le localizzazioni a sinistra possono invece manifestarsi con sanguinamento visibile che raramente porta verso anemia. In questo caso, il cilindro fecale può presentarsi verniciato di sangue ematochezia, elemento che pone problematiche in diagnosi differenziale con il sanguinamento da emorroidi. Analogamente, le alterazioni dellalvo sono relative alla localizzazione del CRC; infatti, mentre per le localizzazioni a destra lalvo tende a essere tendenzialmente diarroico deficit di assorbimento, nelle localizzazioni a sinistra si ha spesso stipsi. La stipsi può essere conseguenza sia di una ostruzione meccanica, sia del danno alle strutture nervose dovuto allinfiltrazione del tumore. Nelle forme localizzate al retto può esserci tenesmo e restringimento del calibro delle feci. Va sempre tenuto in considerazione che il dolore è un sintomo tardivo che testimonia linvasione dei plessi nervosi da parte del tumore. La propagazione infiltrativa per contiguità può portare allalterazione morfologica e funzionale di organi vicini, quali la vescica, la vagina, la prostata, le vescicole seminali, lintestino tenue e lo stomaco. La disseminazione per via linfatica è frequente, con interessamento dei linfonodi epicolici e paracolici. Negli stadi più avanzati della malattia possono essere interessati tali distretti linfonodali: A livello del retto esistono tre vie principali di deflusso linfatico:

  • Distretto linfonodale superiore, connesso con larteria emorroidaria superiore
  • Distretto linfonodale inferiore, connesso con larteria emorroidaria inferiore
  • Distretto linfonodale medio, connesso con larteria emorroidaria media

La disseminazione per via ematica assume un ruolo di rilievo in quanto, negli stadi avanzati di malattia, è spesso possibile rintracciare metastasi epatiche in virtù della stretta connessione portale tra intestino e fegato. In alcuni casi è possibile ritrovare metastasi nei corpi vertebrali; tale reperto si associa alla presenza di anastomosi porto-cavali in grado di convogliare il sangue verso le strutture dello scheletro assiale. Sintomi sistemici, possono essere febbre, perdita di peso, palpitazioni, pallore, cachessia e astenia.

                                     

6. Complicanze

Nausea, vomito e alvo chiuso a feci e gas possono essere manifestazioni di unocclusione intestinale acuta soprattutto per le localizzazioni prossimali primaria o secondaria a intussuscezione. La distensione addominale e gli effetti lesivi diretti del tumore possono essere causa di perforazione ed emorragia acuta, con anemia acuta e collasso cardio-circolatorio. La peritonite è una complicazione tardiva dovuta allinvasione del peritoneo; analogamente, linvasione delle strutture pelviche può portare alla formazioni di ascessi. Linvasione batterica del torrente ematico è secondaria a lesione della mucosa. La batteriemia conseguente può essere responsabile di shock settico e rapidissimo peggioramento del quadro clinico. Linvasione della pelvi renale può portare a insufficienza renale e uremia più o meno grave.

                                     

7. Stadiazione

La prognosi nei soggetti con cancro del colon-retto dipende strettamente dal grado di invasione tissutale locale, dallinfiltrazione degli organi vicini e dalla presenza di metastasi linfonodali o ad altri organi. Si possono utilizzare diversi sistemi di stadiazione, che correlano strettamente con il profilo prognostico e la sopravvivenza a 5 anni. La classificazione di Dukes, proposta dal dottor Cuthbert E. Dukes nel 1932, pone laccento sulla infiltrazione tissutale, sul coinvolgimento linfonodale e sulla presenza di metastasi a distanza. La classificazione TNM, più attuale, pone maggiore attenzione al grado di infiltrazione tissutale, discriminando tra linvasione della sola mucosa, dello strato muscolare o della sierosa. Benché i reperti strumentali siano molto importanti per diagnosticare le lesioni neoplastiche a distanza e il coinvolgimento linfonodale, per una corretta valutazione della stadiazione, e quindi della prognosi, si rende necessaria la valutazione istologica post-operatoria.

Di seguito è riportato un confronto grafico tra la stadiazione T e la classificazione di Dukes.

                                     

8. Diagnosi e screening

Levoluzione del cancro del colon-retto è lenta; per questo motivo, lo screening è uno strumento importante per la diagnosi precoce e per organizzare una migliore strategia terapeutica. Ciò nonostante, lo screening per il cancro del colon-retto è una procedura ancora poco diffusa. In Italia lo screening consiste nella ricerca del sangue occulto nelle feci vedi oltre. I soggetti, maschi e femmine, di età compresa tra i 50 e i 69 anni sono invitati dalla propria azienda sanitaria locale a eseguire ogni 2 anni, con unico campione e senza restrizioni dietetiche, il test per la ricerca del sangue occulto. Se il test risulta positivo, si consiglia di eseguire ulteriori indagini colonscopia o clisma opaco per identificare la natura nel sanguinamento. Una possibile alternativa può essere rappresentata dalla colonscopia virtuale, per offrire al paziente un esame con minore invasività; tuttavia con questo esame, a differenza della colonscopia tradizionale, non è possibile effettuare biopsia o rimozione di polipi e il paziente viene esposto a radiazioni ionizzanti.

                                     

8.1. Diagnosi e screening Analisi ematochimiche

Oltre alla possibile anemizzazione Hb minore di 12 g/dl è utile il dosaggio sierico di alcuni marcatori tumorali il CA-19.9 e il CEA vedi oltre; tali reperti possono essere utili soprattutto per il follow-up dopo resezione chirurgica della neoplasia.

Lantigene carcino-embrionario CEA è un marcatore tumorale che può essere indagato in corso di cancro del colon retto. I livelli standard di CEA sono inferiori a 5 µg/mL; livelli superiori possono essere riscontrati in corso di epatite, polmonite e gastroenterite. Inoltre, possono essere riscontrati soggetti con alti livelli di CEA senza che vi sia una patologia sottostante. Questi elementi rendono il test poco specifico per lo screening e la diagnosi di CRC; la valutazioni del CEA assumono un particolare significato nel follow-up post-operatorio: riscontrare alti livelli nei soggetti colostomizzati correla con recidiva o malattia metastatica,

                                     

8.2. Diagnosi e screening Sigmoidoscopia e colonscopia

Con questi esami vengono valutate le lesioni del colon, siano esse infiammatorie, polipoidi o neoplastiche maligne. Queste indagini, oltre a fornire informazioni sullo stato delle mucose e sulla morfologia delle lesioni, possono essere utili per prelevare frammenti di tessuto sospetto.

                                     

8.3. Diagnosi e screening Imaging biomedico

Le indagini radiologiche del colon clisma opaco a doppio contrasto sono utili per indagare la sede le dimensioni delle lesioni difficile evidenziare formazioni inferiori al centimetro. Il clisma è inoltre in grado di dare informazioni sullo stato del colon a monte e a valle della lesione È comunque una metodica poco usata in quanto le altre tecniche, specie TC e colonscopia hanno unefficacia diagnostica superiore e la seconda ha anche il vantaggio di essere terapeutica nei casi limitati alla mucosa.

La tomografia computerizzata e langioTAC possono essere utili come guida per lintervento chirurgico; lesame è in grado di fornire informazioni sullinvasione degli organi vicinori, sullinteressamento linfonodale e sulla presenza di metastasi epatiche. In alternativa può essere usata la risonanza magnetica nucleare RNM, più sensibile per lindagine delle metastasi epatiche.

La PET è usata per lo studio delle piccole metastasi. Luso combinato di PET e TAC è in grado di aumentare specificità e sensibilità.

Lesame ecografico è particolarmente utile per lo studio delle metastasi epatiche e per le procedure ecoguidate di biopsia delle stesse.

                                     

8.4. Diagnosi e screening Test di RAS

Il test di RAS è il primo test genetico che permette di determinare, al momento della diagnosi del tumore del colon retto metastatico, lo stato normale" wild-type” o mutato, di due geni che codificano proteine appartenenti alla famiglia KRAS e NRAS. Il test, quindi, individua i biomarcatori oncologici che possono predire la risposta del tumore del colon retto metastatico terapia anti-tumorale con farmaci mirati anti-EGFR. Si parla di" terapia personalizzata”.

                                     

8.5. Diagnosi e screening Screening: ricerca del sangue occulto nelle feci

Il test consiste nel ricercare sangue nelle feci del paziente Hemoccult. Si possono avere falsi positivi se il soggetto presenta lesioni sanguinanti del colon o falsi negativi per errori tecnici del laboratorio, sanguinamento intermittente o dieta ricca di vitamina C. Vengono utilizzati due tipi di test: il test chimico ed immuno-chimico. La sensibilità di questultimo è molto maggiore rispetto al test chimico senza che vi sia tuttavia una riduzione critica della specificità.

Una delle novità più promettenti in questo campo sembra essere quella della quantificazione del DNA presente nelle feci. In questo caso non si rileva la presenza del sangue, ma si riesce a "pesare" il quantitativo di DNA che è dipendente dalla maggiore esfoliazione che avviene nel cancro al colon-retto. In questo modo sembra si riducano sensibilmente i falsi negativi.

                                     

8.6. Diagnosi e screening Diagnosi differenziale

Per le analoghe manifestazioni cliniche, occorre porre diagnosi differenziale con

  • Malattie infiammatorie croniche dellintestino; la malattia di Crohn e la rettocolite ulcerosa possono sostenere un quadro sistemico e locale simile al CRC. Questi soggetti vanno seguiti per escludere evoluzione verso lesioni neoplastiche.
  • Diverticolite e diverticolosi; il tipico dolore di queste entità cliniche è localizzato alla fossa iliaca sinistra. Tuttavia, le manifestazioni sistemiche sono molto più lievi e la colonscopia può escludere CRC.
  • Presenza di corpi estranei fitobezoario e tricobezoario
  • Ischemie intestinali e sindrome dellintestino irritabile
  • Endometriosi.
  • Appendicite; nelle localizzazioni a destra.
  • Tubercolosi intestinale.
  • Emorroidi; la presenza di feci verniciate di sangue quindi non occulto è suggestiva di sanguinamento emorroidario. Non va tuttavia dimenticato che la proctorragia può essere una manifestazione secondaria a CRC.
                                     

9. Trattamento

Il trattamento del tumore del colon-retto può essere indirizzato verso la cura o la palliazione. La decisione sullobiettivo da perseguire dipende da vari fattori, tra cui la salute del paziente, le sue aspettative e la stadiazione della malattia. Quando il tumore al colon-retto viene diagnosticato in tempo, la chirurgia può essere curativa. Tuttavia, quando viene rilevato in fasi successive nelle quali sono già presenti delle metastasi, il trattamente si prefigge lo scopo di alleviare i sintomi causati dal tumore e mantenere la condizione del paziente più confortevole possibile.

                                     

9.1. Trattamento Chirurgia

Per le persone con un tumore localizzato, il trattamento preferito è la rimozione chirurgica completa della massa con margini adeguati, al fine di perseguire una guarigione. Lintervento chirurgico può essere eseguito in laparotomia aperta o talvolta per via laparoscopica. Se sono presenti anche delle metastasi in numero molto ridotto, si può tentare di resecare anchesse. Talvolta la chemioterapia viene utilizzata prima dellintervento chirurgico con lobiettivo di ridurre il tumore prima della sua rimozione. I due siti più comuni di metastasi per il tumore del colon-retto sono il fegato e i polmoni.

                                     

9.2. Trattamento Chemioterapia

Sia nel tumore del colon sia nel tumore del retto la chemioterapia può essere utilizzata in aggiunta alla chirurgia in alcuni casi; la decisione dipende dallo stadio della malattia.

Se il tumore è nello stadio I, viene consigliata la sola chirurgia come trattamento definitivo senza chemioterapia. Nello stadio II il ruolo della chemioterapia è controverso e solitamente non viene proposta a meno che non vi siano dei fattori di rischio come una stadiazione T4 o un inadeguato campionamento linfonodale. È noto, inoltre, che i pazienti che presentano anomalie genetiche che comportano una mancata capacità di riparazione cellulare non beneficiano di chemioterapia. Per lo stadio III e IV, invece, la chemioterapia è parte integrante del trattamento.

Se il tumore si è diffuso ai linfonodi o a organi distanti, il trattamento con agenti chemioterapici quali la fluorouracile, la capecitabina e loxaliplatino aumenta laspettativa di vita. Se i linfonodi non sono stati colpiti, i benefici della chemioterapia appaiono dubbi. Se il tumore si è ampiamente diffuso o risulta non resecabile, lunico trattamento è quello palliativo. In questo caso è possibile utilizzare diversi farmaci chemioterapici. I farmaci chemioterapici per questa condizione possono includere capecitabina, fluorouracile, irinotecan e oxaliplatino. La capecitabina e il fluorouracile sono intercambiabili, il primo è un farmaco somministrato per os mentre il secondo per via endovenosa. I farmaci antiangiogenici, come il bevacizumab vengono spesso aggiunti nella terapia di prima linea. Unaltra classe di farmaci utilizzati sono gli inibitori del recettore del fattore di crescita dellepidermide, di cui i due approvati, al 2015, dalla statunitense Food and Drug Administration sono il cetuximab e il panitumumab.

                                     

9.3. Trattamento Radioterapia

Mentre la combinazione tra radioterapia e chemioterapia può essere utile per il tumore al retto, il suo utilizzo nel tumore del colon non è di routine per via della sensibilità dei visceri alle radiazioni ionizzanti. Come per la chemioterapia, la radioterapia può essere utilizzata sia come neoadiuvante sia adiuvante a seconda dello stadio della malattia.

                                     

9.4. Trattamento Le cure palliative

Per cure palliative si intendono le cure mediche che si concentrano sul trattamento dei sintomi di una grave malattia, come un tumore, al fine di migliorare la qualità della vita. Esse sono consigliate a qualsiasi persona in un avanzato stadio di tumore al colon o con sintomi significativi.

Il ricorso alle cure palliative può essere utile per migliorare la qualità della vita, sia del paziente sia della sua famiglia, per controllare i sintomi, lansia e cercare di prevenire i ricoveri ospedalieri.

Nelle persone con tumore colon-rettale incurabile, le cure palliative hanno lo scopo di alleviare i sintomi o prevenire le complicanze ma non quello di curare la malattia vera e propria, con lunico fine di migliorare la qualità della vita. Le opzioni possono includere lapproccio chirurgico non curativo per eliminare alcuni dei tessuti del tumore cancro, il bypass di una parte dellintestino o limpianto di uno stent. I metodi non-chirurgici, invece, comprendono la radioterapia con lo scopo di ridurre le dimensioni del tumore e la prescrizione di farmaci antidolorifici.

Le metastasi epatiche possono essere trattate anche mediante Radioembolizzazione intrarteriosa TARE

                                     

10. Terapia adiuvante

Consiste nel trattare il paziente per evitare recidive di malattia dopo lintervento chirurgico vedi anche terapia adiuvante. Non vi sono Candidati i pazienti con stadio di malattia A o B1, è indicata nei pazienti in stadio C mentre non esistono indicazioni condivise per lo stadio II o B2-3.

Gli schemi possibili sono:

  • capecitabina
  • 5-fluorouracile+ acido folinico
  • schema FOLFOX Oxaliplatino + 5-fluorouracile e Acido folinico
  • schema XELOX oxaliplatino + capecitabina

Sono in studio terapie con farmaci di tipo mirato in associazione ai precedenti Bevacizumab e Cetuximab ma attualmente questi non sono inseriti negli standard terapeutici.

Specificatamente nel cancro del retto questi schemi possono essere accompagnati in vario modo alla radioterapia; che può essere postoperatoria o preoperatoria. In ogni caso si ha una dimunuzione delle recidive locali e a distanza; più marcata col secondo metodo che presenta anche un profilo di tossicità minore non si hanno però in questo caso dati certi sullaumento della sopravvivenza.

                                     

10.1. Terapia adiuvante Chemio-Radioterapia neoadiuvante

Questa viene utilizzata solo nel carcinoma del retto, e ha come obiettivi clinici quelli sotto riportati:

  • diminuzione della tossicità rispetto alla terapia adiuvante
  • riduzione dellestensione tumorale, tale da permettere di non resecare con lintervento chirurgico lo sfintere anale e il muscolo elevatore dellano.
  • aumento della sopravvivenza

Di conseguenza viene effettuata quando:

  • la malattia è in stadio avanzato Con un T di 3 o 4 o linfonodi positivi.
  • i pazienti candidati allintervento di amputazione addomino-perineale devono essere valutati per una terapia neoadiuvante atta a risparmiare lo sfintere anale.
  • in pazienti in cui la chemioterapia è controindicata.

Normalmente è effettuata solo la radioterapia; in ambito di studi clinici si possono associare i chemioterapici di solito il 5-fluorouracile + acido folinico e la capecitabina

                                     

11. Follow Up

Il paziente deve essere seguito nel tempo vedi anche follow-up dopo il trattamento primario per monitorare leventuale insorgenza di recidive o metastasi a distanza. Si consiglia:

Negli stadi II e III:

  • diagnostica per immagine ogni 6 mesi per 3 anni TC torace/addome alternati a ecografia epatica e radiografia del torace.
  • determinazione del CEA ogni 4 mesi per 3 anni e poi ogni 6 mesi per altri 2.
  • colonscopia: in genere si effettua una prima colonscopia pochi mesi dopo lintervento con lo scopo principale di valutare la situazione della anastomosi chirurgica. In seguito la cadenza di questo esame in assenza di polipi o altre anomalie è ogni 3-5 anni.
                                     

12. Prognosi

In Europa il tasso di sopravvivenza a cinque anni per il carcinoma del colon-retto è inferiore al 60%. Nel mondo sviluppato circa un terzo delle persone colpite dalla malattia muoiono a causa di essa.

La sopravvivenza è direttamente correlata alla precocità della diagnosi e al tipo di tumore, ma in generale è scarsa per i casi sintomatici, in quanto generalmente sono in uno stadio già avanzato. I tassi di sopravvivenza quando vi è una diagnosi precoce sono di circa cinque volte maggiori rispetto a quando essa viene formulata durante una fase avanzata. Le persone con un tumore che non ha violato la mucosa muscolare TNM fase Tis, N0, M0 hanno un tasso di sopravvivenza a cinque anni del 100%, mentre quelli con tumore invasivo T1 allinterno della sottomucosa o T2 allinterno della muscularis mucosae hanno un tasso medio di sopravvivenza a cinque anni di circa il 90%. Quelli con un tumore ancora più invasivo ma senza un coinvolgimento linfonidale T3-4, N0, M0 hanno un tasso medio di sopravvivenza a cinque anni di circa il 70%. I pazienti con linfonodi regionali positivi hanno un tasso medio di sopravvivenza a cinque anni di circa il 40%, mentre quelli con metastasi a distanza vedono le proprie probabilità di sopravvivenza, sempre a cinque anni, a circa il 5%.

Secondo statistiche effettuate nel 2006 dalla American Cancer Society, oltre il 20% delle persone con tumore del colon-retto si reca da un medico quando la malattia è già in uno stadio avanzato stadio IV e fino al 25% di questo gruppo presenterà metastasi isolate al fegato potenzialmente resecabili. In questo gruppo selezionato, coloro che eseguono una resezione curativa hanno dimostrato di sopravvivere a cinque anni in un terzo dei casi.