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ⓘ Invecchiamento. L invecchiamento è, in generale, il processo naturale che conduce ad un aumento dellentropia in un qualunque sistema fisico. Mentre per gli ogge ..




Invecchiamento
                                     

ⓘ Invecchiamento

L invecchiamento è, in generale, il processo naturale che conduce ad un aumento dellentropia in un qualunque sistema fisico.

Mentre per gli oggetti inorganici tale processo è subito passivamente, gli esseri viventi hanno sistemi che consentono loro di contrastare linvecchiamento, ovvero di tendere a mantenere costante lordine della propria struttura fisica. Ciò nonostante, per la maggior parte di essi in genere gli organismi pluricellulari complessi linvecchiamento è comunque una parte normale del loro percorso di sviluppo biologico, essendo implicati, in esso, vari meccanismi fisici e biologici.

Molte sono le teorie le ricerche genetiche che vertono sullinvecchiamento prematuro e su quello tardivo.

                                     

1. Teorie sullinvecchiamento

Nel tentativo di comprendere i meccanismi dellinvecchiamento sono state formulate più di 300 teorie, ma con nessuna ricerca si è riusciti ad individuarne una singola causa. Pertanto si pensa che il fenomeno nei suoi molteplici aspetti sia il risultato di cambiamenti causati da più fattori e che le diverse ipotesi proposte possano spiegare parte di questi. Le teorie possono ricondursi a due diversi filoni di pensiero, ovvero quello secondo cui linvecchiamento sarebbe un evento geneticamente programmato, che si manifesterebbe mediante cambiamenti del funzionamento del sistema nervoso, immunitario ed endocrino, e quello del progressivo accumulo di danni determinato dallinfluenza dellambiente. Attualmente sembra che linvecchiamento dipenda da una serie di cause genetiche, ambientali e stocastiche, ai quali le varie specie di diversa longevità risponderebbero con metodi di difesa più o meno efficaci.

Da un punto di vista evolutivo l’esistenza dell’invecchiamento potrebbe essere giustificata dalla necessità che le risorse consumate da un individuo che ha già svolto la sua funzione riproduttiva e di accudimento della prole, il cui organismo è magari stato danneggiato durante la vita, siano utilizzate dagli individui delle generazioni successive. La menopausa, una delle conseguenze dell’invecchiamento, sarebbe utile ad evitare che gameti femminili danneggiati a causa del processo meiotico possano originare una prole non sana, mentre i maschi, i cui spermatozoi sono sottoposti ad una dura selezione, non perdono la loro fertilità con letà. In quest’ottica gli individui di sesso maschile in età avanzata avrebbero una riduzione meno repentina di appeal sessuale rispetto alle donne coetanee, che a causa della menopausa hanno meno probabilità di riprodursi.

Teoria della regolazione genica

Lipotesi che linvecchiamento sia un fenomeno geneticamente programmato si basa anche sul fatto che lespressione di alcuni geni varia con letà. Del resto studi su centenari hanno dimostrato che la longevità degli individui è influenzata da alcuni geni, come il gene dellapoproteina C, e gli individui più longevi tendono a presentare un basso indice di massa corporea e di glicemia a digiuno legati a determinate caratteristiche metaboliche. Una conferma sperimentale di questa teoria sembrerebbe essere arrivata dalla scoperta di una via metabolica che regolerebbe laspettativa di vita di organismi come topi, insetti e nematodi. Essa riguarda il gene del fattore di crescita insulino-simile IGF-1, che, mediante un recettore specifico, regola diverse chinasi che silenzierebbero geni capaci di difendere lorganismo dallinvecchiamento. Del resto unalterazione di questa via metabolica sembra incrementare la longevità del Caenorhabditis elegans. Ulteriore conferma dellimportanza del ruolo di questa via metabolica è venuta da uno studio nel quale si è osservata una correlazione tra longevità e determinati genotipi associati al recettore per il IGF-1 ed al gene P13K-CB. Altri studi hanno inoltre dimostrato una connessione della durata della vita con proteine, come la superossido dismutasi, la cui trascrizione è influenzata da questo fattore di crescita.

Teoria della senescenza replicativa

Questa teoria, che venne proposta da Leonard Hayflick, nasce dallosservazione che i fibroblasti, messi in coltura, vanno incontro ad un numero limitato di replicazioni, dopo il quale il processo si arresta. Per spiegare questo fenomeno sono state avanzate alcune ipotesi, tra cui la presenza di geni che regolerebbero il processo di senescenza o il progressivo accorciamento dei telomeri. Nelle cellule senescenti, che subiscono delle modifiche a livello molecolare, si osserva una maggiore espressione di proteine, come la p53, che tendono a bloccare la progressione del ciclo cellulare. I telomeri sono le regioni terminali dei cromosomi, essenziali per la stabilità del patrimonio genetico e per lancoraggio degli stessi cromosomi alla matrice nucleare. Cè da dire che i telomeri delle cellule di soggetti di età più avanzata tendono ad essere più corti; si è dunque ipotizzato che il danneggiamento subito a causa della mitosi da queste parti del DNA, che sono in parte ripristinate dallenzima telomerasi, comporti che le cellule vadano incontro a senescenza ed apoptosi. Possibile conferma di questa teoria è che i fibroblasti dei pazienti con la sindrome di Werner, rara malattia caratterizzata da invecchiamento precoce e causata dalla mutazione a carico di un gene che codifica unelicasi enzima utile per la riparazione del DNA, mostrano una minore capacità replicativa.

Teoria della mutagenesi intrinseca

L’invecchiamento sarebbe causato da un progressivo accumulo di danni a carico del DNA nel corso delle varie replicazioni cellulari, che comprometterebbero la funzionalità della cellula. Tuttavia questa teoria non spiega come mai sulle cellule della linea germinale non si osservi lo stesso accumulo di mutazioni.

Teoria dei radicali liberi

La teoria che individua nella reattività dei radicali liberi ossidanti la causa dell’invecchiamento venne formulata nel 1957. I radicali liberi ossidanti o ROS sono prodotti soprattutto dal metabolismo mitocondriale anche se possono comparire a seguito di radiazioni ionizzanti, spesso rimangono confinati in un compartimento della cellula a causa della loro insolubilità lipidica, possono modificare il DNA e, accumulandosi nelle cellule, ne compromettono la funzionalità. Oltre al DNA, i radicali liberi possono ossidare e quindi danneggiare macromolecole come proteine e lipidi, generando nella cellula un accumulo di lipofuscina. A ridurre la loro pericolosità intervengono composti, come la superossido dismutasi, che trasforma lanione superossido in perossido didrogeno, a sua volta destinato ad essere ridotto dalla catalasi o dalla glutatione perossidasi. Tuttavia, quando i ROS sono troppi, questo meccanismo non funziona in maniera adeguata e di conseguenza vengono coinvolti in reazioni come quella di Haber-Weiss, da cui derivano altri ROS. Le differenze nella longevità tra specie diverse potrebbe a questo punto essere spiegata dalla diversa propensione a produrre ROS o dall’efficacia dei composti antiossidanti con cui la cellula viene protetta dalla loro azione dannosa. Si pensa che la produzione dei radicali liberi ossidanti possa diminuire con la restrizione calorica, che in diversi esperimenti ha dimostrato di allungare la vita di vari organismi, anche se la correlazione tra restrizione calorica e produzione di ROS non è certa.

Teoria di Martin

Secondo la teoria di Martin, le influenze nocive dell’ambiente causerebbero, soprattutto nei tessuti a scarsa capacità rinnovamento, mutazioni ed una ridotta capacità di replicazione e riparazione del DNA. Una variante di questa teoria si basa invece sull’idea che le mutazioni delle cellule del sistema immunitario o delle cellule bersaglio dello stesso causerebbero dei danni dovuti all’autoimmunità.

Teoria immunologica

Proposta da Roy Walford, questa teoria riconduce linvecchiamento agli errori del sistema immunitario, dalle cui disfunzioni deriverebbero lautoimmunità ed una ridotta capacità di difesa dal cancro e dagli agenti patogeni. Del resto il sistema immunitario subisce una serie di cambiamenti nel corso del tempo, come quelli legati, dopo la pubertà, allatrofia del timo, in cui maturano i linfociti T.

Nel 1989 Franceschi propose la teoria dell’immuno-senescenza, secondo cui col passare del tempo si assiste ad un’eccessiva produzione di linfociti T di memoria, a discapito di altri linfociti T, e ad un’attivazione patologica del immunità innata. Sempre Franceschi, analizzando alcune cellule del sistema immunitario di un gruppo di centenari sani, affermò che l’immuno-senescenza riguardasse soprattutto l’immunità specifica. Tutto ciò si ricollega al fatto che alcune malattie correlate alla senilità siano imputabili a disfunzioni del sistema immunitario, ma, in ogni caso, lo stato infiammatorio cronico di basso grado che si osserva in alcuni anziani potrebbe essere un effetto, più che la causa, delle malattie di cui soffrono.

Modificazioni post-traduzionali

La glicosilazione non enzimatica delle proteine causerebbe laccumulo di composti difficilmente degradabili prodotti dalla reticolazione con proteine adiacenti.

                                     

2. Malattie da invecchiamento precoce

Sindrome di Werner

Questa è una malattia autosomica recessiva, che interessa il gene della famiglia RecQ, codificante per lelicasi. Infatti la mutazione porta ad una proteina tronca che non potendo traslocare nel nucleo provoca difetti nella replicazione, riparazione del DNA, oltre che nel controllo dei telomeri.

I pazienti presentano alopecia, atrofia cutanea, problemi cardiaci precocemente e neoplasie, dovute proprio allinstabilità cromosomica con accumulo di mutazioni e alterazioni telomeriche, causate dal difetto della proteina.

Sindrome di Hutchinson-Gilford

Anche chiamata progeria, coinvolge il gene per le lamìne A e C, proteine della membrana cellulare. Il 90% dei pazienti presenta mutazioni per la lamìna A, deficitaria di 50 amminoacidi al C-terminale. Si riscontrano inoltre accorciamenti dei telomeri e loro ossidazione da parte di Ros.